ΑΝΑΠΤΥΧΘΗΚΕ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΣΥΜΠΑΓΕΙΣ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ

Σε μία πρωτοποριακή ανακάλυψη προχώρησαν οι ερευνητές του αμερικανικού Ινστιτούτου City of Hope, αναπτύσσοντας στοχευμένη χημειοθεραπεία για συμπαγείς όγκους.

Ήρθε το τέλος των καρκινικών όγκων; Αυτή είναι αναπόφευκτα η πρώτη σκέψη που έρχεται στο μυαλό διαβάζοντας την ανακοίνωση του αμερικανικού οργανισμού ερευνών και θεραπειών City of Hope, οι ερευνητές του οποίου προχώρησαν σε μια ανακάλυψη, μία νέα χημειοθεραπεία, που αλλάζει τα δεδομένα για τους ασθενείς με καρκίνο.

Την Τρίτη 1η Αυγούστου 2023, ο οργανισμός δημοσίευσε μία νέα μελέτη που εξηγεί πώς οι επιστήμονες απέσπασαν μια πρωτεΐνη, το πυρηνικό αντιγόνο πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων (PCNA), που κάποτε θεωρούνταν πολύ δύσκολη για στοχευμένη θεραπεία, και ανέπτυξαν σε προκλινική έρευνα μια στοχευμένη χημειοθεραπεία που φαίνεται να εκμηδενίζει όλους τους συμπαγείς όγκους. Το επαναστατικό χάπι που δημιούργησε η ομάδα, όχι μόνο στοχεύει και εξοντώνει τους όγκους, αλλά μοιάζει να αφήνει άθικτα τα υγιή κύτταρα.

Ένα χάπι-χιονοθύελλα για τους καρκινικούς όγκους

«Οι περισσότερες στοχευμένες θεραπείες επικεντρώνονται σε ένα μόνο μονοπάτι, το οποίο επιτρέπει στον πονηρό καρκίνο να μεταλλάσσεται και τελικά να γίνεται ανθεκτικός», αναφέρει η Linda Malkas, Ph.D., καθηγήτρια στο Τμήμα Μοριακής Διαγνωστικής και Πειραματικής Θεραπευτικής του City of Hope και Καθηγήτρια Μοριακής Ογκολογίας του M.T. & B.A. Ahmadinia. Ωστόσο, το αντικαρκινικό χάπι που αναπτύσσεται τις τελευταίες δύο δεκαετίες, στοχεύει μια καρκινική παραλλαγή του PCNA, μιας πρωτεΐνης που στη μεταλλαγμένη της μορφή είναι κρίσιμη για την αντιγραφή του DNA και την επιδιόρθωση όλων των επεκτεινόμενων όγκων.

«Το PCNA είναι σαν ένας σημαντικός τερματικός αεροπορικός κόμβος που περιέχει πολλαπλές πύλες αεροπλάνων. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το PCNA μεταβάλλεται με μοναδικό τρόπο στα καρκινικά κύτταρα και αυτό το γεγονός μάς επέτρεψε να σχεδιάσουμε ένα φάρμακο που στοχεύει μόνο τη μορφή του PCNA στα καρκινικά κύτταρα. Το αντικαρκινικό μας χάπι είναι σαν μια χιονοθύελλα που κλείνει έναν βασικό αεροπορικό κόμβο, κλείνοντας όλες τις πτήσεις μέσα και έξω μόνο στα αεροπλάνα που μεταφέρουν καρκινικά κύτταρα», δήλωσε η Malkas, ανώτερη συγγραφέας της νέας μελέτης που δημοσιεύτηκε στο Cell Chemical Biology.

«Τα αποτελέσματα ήταν πολλά υποσχόμενα. Το φάρμακο μπορεί να καταστείλει την ανάπτυξη του όγκου ως μονοθεραπεία ή συνδυαστική θεραπεία σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα χωρίς να οδηγεί σε τοξικότητα. Το ερευνητικό χημειοθεραπευτικό βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική δοκιμή Φάσης 1 σε ανθρώπους στην κλινική City of Hope».

Ποιους καρκινικούς όγκους στοχεύει η νέα αυτή χημειοθεραπεία

Το χάπι ήταν αποτελεσματικό στην προκλινική έρευνα για τη θεραπεία κυττάρων που προέρχονται από καρκίνους του μαστού, του προστάτη, του εγκεφάλου, των ωοθηκών, του τραχήλου της μήτρας, του δέρματος και του πνεύμονα και είναι αποκλειστικά αδειοδοτημένo από την City of Hope, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας που συνίδρυσε η Malkas, η οποία διατηρεί και μερίδιο κεφαλαίου.

Mη επεξεργασμένα καρκινικά κύτταρα (αριστερά) και καρκινικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με το εν λόγω φάρμακο (δεξιά) και που στη συνέχεια υφίστανται προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (ιώδες). Photo credit: City of Hope

Οι ερευνητές εξέτασαν το φάρμακο, έναν αναστολέα PCNA μικρού μορίου, σε περισσότερες από 70 καρκινικές κυτταρικές σειρές και πολλά φυσιολογικά κύτταρα ελέγχου. Βρήκαν ότι σκοτώνει επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα διαταράσσοντας τον φυσιολογικό κύκλο αναπαραγωγής τους. Η ερευνητική θεραπεία, λοιπόν, εμπόδισε τα κύτταρα με κατεστραμμένο DNA να διαιρεθούν στη φάση G2/M και να δημιουργήσουν ένα αντίγραφο ελαττωματικού DNA στη φάση S. Ως αποτέλεσμα, το φάρμακο προκάλεσε θάνατο καρκινικών κυττάρων (απόπτωση), αλλά δεν διέκοψε τον αναπαραγωγικό κύκλο των υγιών βλαστοκυττάρων.

Από το εργαστήριο στην κλινική

Όπως λένε οι ερευνητές, κανείς μέχρι σήμερα δεν είχε αντιμετωπίσει το PCNA ως θεραπευτικό, καθώς δεν θεωρούνταν εφικτό να προκύψει από αυτό ένα φάρμακο, όμως φαίνεται πως το City of Hope κατάφερε το απίθανο. «Ανακαλύψαμε ότι το PCNA είναι μια από τις πιθανές αιτίες αυξημένων σφαλμάτων αντιγραφής νουκλεϊκού οξέος στα καρκινικά κύτταρα. Τώρα που γνωρίζουμε την προβληματική περιοχή και μπορούμε να την εμποδίσουμε, θα σκάψουμε βαθύτερα για να κατανοήσουμε τη διαδικασία ανάπτυξης πιο εξατομικευμένων, στοχευμένων αντικαρκινικών φαρμάκων» δήλωσε ο Long Gu, Ph.D., επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και αναπληρωτής καθηγητής ερευνητής στο Τμήμα Μοριακής Διαγνωστικής και Πειραματικής Θεραπευτικής στο Beckman Research Institute of City of Hope.

Ο δε συν-συγγραφέας της μελέτης και διακεκριμένος καθηγητής στο Translational Genomics Research Institute, του City of Hope, Daniel Von Hoff, M.D. δήλωσε: «Το City of Hope έχει παγκόσμιους ηγέτες στην έρευνα για τον καρκίνο. Έχει, επίσης, την υποδομή για να οδηγήσει την ανακάλυψη μεταφραστικών φαρμάκων από το εργαστήριο στην κλινική για ασθενείς που έχουν ανάγκη».

Η ανακοίνωση του οργανισμού, μάλιστα, αναφέρει πως τα άτομα που ενδιαφέρονται να συμμετέχουν στην κλινική δοκιμή Φάσης 1 της χημειοθεραπείας μπορούν να επικοινωνήσουν με το trials.gov, ώστε να εξεταστούν για το αν πληρούν τις προϋποθέσεις.

Βρισκόμαστε στο τέλος του καρκίνου;

Τα αποτελέσματα της μελέτης και η δημιουργία του φαρμάκου δημιουργούν απεριόριστες προσδοκίες και βάσιμες ελπίδες σωτηρίας για τους ασθενείς με καρκίνο. Είναι, όμως, πραγματικά έτσι; Τι κατάφεραν οι επιστήμονες του City of Hope που δεν είχε επιτευχθεί μέχρι σήμερα και μπορεί πραγματικά κανείς να ελπίζει ότι αυτοί οι όγκοι που η εν λόγω χημειοθεραπεία στοχεύει δεν θα αναπτυχθούν ξανά; Οι ασθενείς, δηλαδή, που θα υποβληθούν σε αυτήν... σώθηκαν; Το OW επικοινώνησε με τον κ. Γιώργο Ευαγγέλου, Παθολόγο-Ογκολόγο, Επικουρικό Επιμελητή στη Γ΄ Παθολογική Κλινική ΕΚΠΑ, που εδρεύει στο Γενικό Νοσοκομείο «Σωτηρία», ζητώντας την δική του άποψη για την πρωτοποριακή αυτή ανακάλυψη.

Photo credit: City of Hope

«O μηχανισμός δράσης στηρίζεται σε μια πρωτεΐνη που εκφράζουν φυσιολογικά τα υγιή κύτταρα που λέγεται PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) και εμπλέκεται στη διαδικασία αντιγραφής του DNA που είναι προϋπόθεση για να πολλαπλασιαστεί ένα κύτταρο (μίτωση). Είναι γνωστή εδώ και δεκαετίες ενώ από το 2006 δημοσιεύτηκε επιστημονικό άρθρο που ανέφερε ότι και τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν ένα ισομερές αυτής της πρωτεΐνης που έχουν τα φυσιολογικά και μάλιστα σε πολύ υψηλή συγκέντρωση (ισομερές = πάρα πολύ παρόμοια πρωτεΐνη, ωστόσο με κάποιες διαφορές στη δομή της - ή αλλιώς στα αμινοξέα που τη συνθέτουν). Το φάρμακο στοχεύει το ισομερές (που εκφράζεται σε πολύ υψηλή συγκέντρωση μόνο στα καρκινικά) αναστέλλοντας έτσι τη διαδικασία του πολλαπλασιασμού μόνο των καρκινικών κυττάρων και όχι των φυσιολογικών», εξηγεί ο κ. Ευαγγέλου αναφορικά με τη λειτουργία του φαρμάκου.

Και συμπληρώνει ότι «αν ισχύει αυτό δεν είναι απλά πολύ καλό, είναι το Άγιο Δισκοπότηρο της ογκολογίας: Να στοχεύεις μόνο τα καρκινικά κύτταρα και όχι τα υγιή, γιατί έτσι περιμένεις μόνο όφελος και ελάχιστη τοξικότητα».

Επισημαίνει, πάντως, ο ογκολόγος, ότι έχουν γίνει και άλλες μελέτες με τον ίδιο στόχο στο παρελθόν με αναφερόμενη επιτυχία. «Πολλές προ-κλινικές μελέτες, δηλαδή μελέτες που γίνονται όχι σε ανθρώπους αλλά σε πειραματόζωα, κυτταρικές σειρές, οργανοειδή και διάφορα μοντέλα καρκίνου, δείχνουν πολύ μεγάλες διαφορές στην αποτελεσματικότητα και τοξικότητα στον άνθρωπο. Εν λόγω μελέτη ξεκίνησε τον Αύγουστο στη φάση Ι σε ανθρώπους. Προς το παρόν οι ασθενείς είναι λίγοι, μέχρι οι επιστήμονες να βρουν την ανεκτή στον άνθρωπο δόση και να δουν τις παρενέργειες. Τον Φεβρουάριο του 2022 ξεκίνησε να δοκιμάζεται το ίδιο φάρμακο σε όγκους που δείχνουν αντίσταση στη χημειοθεραπεία, ωστόσο δεν έχουμε ακόμα αποτελέσματα.

»Η εξέλιξη αυτή ακούγεται πολύ καλή. Αλλά χρειάζεται να περιμένουμε πιο πολλά δεδομένα σε ανθρώπους για να έχουμε μια πιο ξεκάθαρη εικόνα για τα οφέλη και την τοξικότητα. Σε κάθε περίπτωση, μακάρι να προστεθεί ακόμη ένα όπλο στις θεραπευτικές επιλογές κι ας μην "γιατρεύει τον καρκίνο" όπως παρουσιάζεται».

Μια χημειοθεραπεία στη μνήμη της 9χρονης Άννας

Η ανακάλυψη αυτής της θεραπείας έχει μια βαθύτερη σημασία για τη Linda Malkas. Όπως αναφέρεται στην προσωπική της σελίδα, κατά τα πρώτα χρόνια της επαγγελματικής της σταδιοδρομίας στο Indiana University School of Medicine, γνώρισε ένα κορίτσι που έμελλε να διαμορφώσει την καριέρα της.

H συνιδρύτρια του City of Hope, Dr. Linda Malkas Photo credit: City of Hope

«Η Άννα πέθανε όταν ήταν μόλις 9 ετών από νευροβλάστωμα, έναν παιδικό καρκίνο που μόνο στην Αμερική επιτίθεται σε 600 παιδιά κάθε χρόνο», λέει η Malkas. «Γνώρισα τον πατέρα της Άννας όταν το παιδί βρισκόταν στα τελευταία στάδια. Κάθισα μαζί του δύο ώρες στο γραφείο μου και του έδειξα το δεδομένα που είχα για την πρωτεΐνη που μελετούσα ήδη στα καρκινικά κύτταρα. Πήγα εκείνον και τη γυναίκα του στο εργαστήριό μου και ανέπτυξα το όραμά μου. Ο πατέρας με ρώτησε αν θα μπορούσα να κάνω κάτι για το νευροβλάστωμα. Ήξερα πως ήθελα να κάνω κάτι ιδιαίτερο για εκείνο το κορίτσι».